脱落乳牙干细胞(SHED)治疗2型糖尿病的疗效取决于基础血脂水平和胰岛功能。

2021年3月4日,国际知名学术期刊《STEM CELLS Translational Medicine》,在线发表了题为《脱落乳牙干细胞(SHED)治疗2型糖尿病的疗效取决于基础血脂水平和胰岛功能》的研究论文,该论文由上海长海医院黄勤教授团队“口腔干细胞之父”施松涛教授卡替(上海)生物技术有限公司合作发表。

 

此篇论文参考了68篇相关文献,经翻译后全篇共8000多字,从“研究背景”、“研究方法”、“移植随访”、“治疗效果”、“相关性分析”、“结论”等几个方面,对干细胞治疗2型糖尿病的过程进行了系统性的总结。并得出了异体移植人源脱落乳牙干细胞(SHED)治疗2型糖尿病(T2DM)安全且有效的结论,发现血脂水平和胰岛基线功能可能是影响干细胞移植治疗效果的关键因素。

 

对此,小编对该论文的核心内容,做了摘要报道,便于广大读者更好、更深入地阅读了解。 

 

一、研究背景

糖尿病是一种日益严重的全球性流行病。根据国际糖尿病联合会的数据显示,到2017年,全球20岁以上糖尿病患者达到4.249亿;到2045年,总人数预计将达到6.286亿人;T2DM占糖尿病患者总数的90%以上。
虽然其发病机制尚未完全阐明,但β细胞的功能障碍在其发生和发展中起着关键的作用。现有的降糖药物包括胰岛素等,主要用于控制高血糖和延缓并发症的发生,但不能有效逆转胰岛β细胞的逐渐减少和衰竭。

 

 

二、研究方法

该项研究记录了上海长海医院内分泌科2018年5-8月收治的24例T2DM患者参与研究的数据。研究分为筛选期、治疗期和随访期3个阶段,患者总共接受了3次SHED静脉输注。使用的SHED是由卡替(上海)生物技术有限公司负责提供,干细胞的制备符合《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则》的相关规定。

 

研究中使用的干细胞是在捐赠者签署知情同意书的情况下,从自然脱落的乳牙中收集的,没有进行侵入性操作。SHED的捐赠者已经通过生物安全检测(表S1)。根据之前的研究,通过形态学、表面标记和多分化功能对SHED进行了验证。

此外,研究中使用的SHED在输注前也进行了致瘤性试验,未发现其致瘤性。每次干细胞输注剂量按0.1U/kg体重计算,每单位含1×107个干细胞,输注三次。随访期为三次SHED输注后1、2、3、6、9和12个月。在研究期间,根据血糖水平的变化调整胰岛素剂量,而如果患者没有副作用或停止胰岛素注射,则口服降糖药的种类和剂量不调整。

 

 

三、移植随访

在随访期间,每位患者分发了一份日常生活日记,要求详细记录饮食和运动、毛细血管血糖(CBG)监测值、每日胰岛素剂量和口服药物用量、低血糖和其他不良反应,然后在每次随访时收集日记。常用的CBG监测时间点包括空腹、餐前、每日三餐后2小时、就寝时间和任何不适时间。本研究以胰岛素日剂量为主要评价指标。

在24名登记的2型糖尿病患者中,有2名患者在第三次随访后退出。患者的基线信息如下表所示。

 

基线检查时24例患者的一般情况

缩写:ALT,谷丙转氨酶;AST,门冬氨酸氨基转移酶;BMI,体重指数;eGFR,估算肾小球过滤率;FBG,空腹血糖;FCP,空腹C肽;FIN,空腹胰岛素;HbA1c,糖基化血红蛋白;HDL-C,高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C,低密度脂蛋白胆固醇;P2hBG,餐后2小时血糖;P2hCP,餐后2小时C肽;P2hIN,餐后2小时胰岛素;SCr,血清肌酸;TC,总胆固醇;TG,甘油三酯。

 

四、治疗效果

最终,共有22名患者完成了这项研究,他们的信息被用来评估患者每天的胰岛素用量。结果显示,治疗期间胰岛素日剂量明显减少,治疗结束时胰岛素日剂量较基线下降35.34%。

在随访期间,胰岛素的日剂量进一步减少。与基线水平相比,治疗结束后3、6、9个月胰岛素日剂量分别下降51.18%、43.39%和39.39%。之后,剂量相对稳定,没有明显减少(下图A)。

 

A、 研究期间24例患者每日胰岛素剂量的变化。

B、 SHED移植治疗22例疗效分析

 

胰岛素日剂量是本研究的主要疗效评价标准。总有效率为86.36%(19/22)。两名患者在治疗期间停止了胰岛素注射。治疗结束后6个月总有效率81.82%(18/22)。另一名患者在随访期间停止了胰岛素注射。研究结束时,总有效率为68.18%(15/22),有3名患者停止了胰岛素注射(上图B)。另外4名患者的胰岛素注射频率也比基线时减少。

 

五、相关性分析

通过数据分布图确定各指标的阈值后,进行初、终末双因素相关分析。结果显示,干细胞移植前的血糖水平与疗效相关;也就是说,HbA1c<8.5%的入组患者在治疗后显著减少了每日胰岛素剂量(下图A)。
患者治疗前的胰岛功能状态与治疗后胰岛功能恢复程度密切相关,FCP>1.7ng/mL和P2hCP>3ng/mL的患者治疗后胰岛功能恢复较好(下图B,C)。此外,干细胞治疗前TC<5 mmol/L或TG≤1.5 mmol/L或LDL-C < 3.2 mmol/L的患者显示每日胰岛素剂量显著减少(下图D-F)。

 

SHED移植治疗效果的相关性分析。A、 干细胞移植前糖化血红蛋白水平影响研究结束时的每日胰岛素剂量。B、 C、基线FCP(B)和P2hCP(C)水平影响研究结束时的FCP水平。D-F、患者治疗前的TC(D)、TG(E)和LDL-C(F)水平影响研究结束时的每日胰岛素剂量。FCP,空腹C肽;HbA1c,糖化血红蛋白;IN,胰岛素;LDL-C,低密度脂蛋白胆固醇;P2hCP,餐后2小时C肽;TC,总胆固醇;TG,甘油三酯

 

六、结论

SHED是从儿童脱落乳牙中获得的具有极高体外增殖能力的间充质干细胞。在本研究中,检测了SHED是否能改善T2DM患者的糖代谢和胰岛β细胞功能。

研究结果表明,在常规使用胰岛素注射的2型糖尿病患者中,SHED移植可以改善血糖和血脂水平。此外,SHED移植可部分改善胰岛β细胞功能,显著降低胰岛素日剂量;部分患者停止胰岛素注射。

 

 

由于乳牙是人类唯一的脱落器官,它所含的SHED为临床应用提供了独特的干细胞资源。这是一项概念验证研究,显示了一定程度的治疗效果,有必要进一步了解干细胞介导治疗糖尿病的详细机制,以提高疗效。因此,本研究的一个重要发现是揭示血脂水平对2型糖尿病SHED治疗效果的影响,为今后改善SHED治疗提供线索。
此外,在未来的研究中,应调整SHED输液的剂量和频率,以保证在糖尿病慢性情况下SHED的长期疗效。然而,最佳的治疗方法,尤其是输注剂量、疗程、适应人群和长期疗效,需要通过大规模和长期的临床和基础研究来证实。

 


本项研究由上海吴孟超医学科技基金会(JJHXM 2019007和JJHXM 2019008)、国家自然科学基金委员会(81471038)、珠江人才计划(2019ZT08Y485)和国家科技重大专项(2018ZX10302207-002-002)资助。

论文链接:Li, W, Jiao, X, Song, J, et al. Therapeutic potential of stem cells from human exfoliated deciduous teeth infusion into patients with type 2 diabetes depends on basal lipid levels and islet function. STEM CELLS Transl Med. 2021; 1– 12. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0303